映象新闻

目前，全球阿尔茨海默病患者约5000多万，我国患病人数约1000万，是世界上患者人数最多的国家。

Cytiva 与亦诺微医药达成战略合作 加速溶瘤病毒、外泌体等新型疗法的发展 2023-03-20 11:31 · 生物探索 双方将在溶瘤病毒、肿瘤疫苗和生物工程化外泌体药物递送等领域开展深度合作 2023年3月 20日，中国苏州,全球生命科学领域的先行者 Cytiva（思拓凡）与亦诺微医药达成战略合作，双方将在溶瘤病毒、肿瘤疫苗和生物工程化外泌体药物领域携手，共同打造从工艺研发到 GMP 生产阶段的全周期技术平台，联手开发创新工艺和培养专业技术人才，更好更快地让新型疗法惠及全球肿瘤和癌症患者。本次合作中，Cytiva 将在工艺开发、中试放大、产品供应、人才培训、厂房建设等方面，为亦诺微医药提供全方位的支持，以加速新型疗法的研发与商业化交付。

Cytiva 作为生物制药先进整体解决方案的提供者，高度关注新型疗法和患者的需求。未来，双方还将在新型递送系统领域进行合作探索。亦诺微医药创始人兼 CEO 周国瑛博士Cytiva 中国总经理俞丽华表示：亦诺微医药是行业中少有的具备强大原研实力的生物医药企业，我们非常荣幸能够与其强强联手。通过提供助力新型疗法研发和生产的端对端解决方案， Cytiva将全面赋能行业伙伴，加速中国生物医药的创新与发展。关于亦诺微医药深圳市亦诺微医药科技有限公司是一家专注于研发合成生物载体递送平台的技术型公司。

相信本次合作能极大地加速我们的研发和商业化进程，为行业和患者带来耳目一新的研究和疗法。作为值得信赖的合作伙伴，Cytiva 积极携手学术及转化医学领域的研究人员、生物技术开发者和制造商，专注于生物药物、细胞和基因疗法以及以 mRNA 为代表的一系列创新技术的研究，通过提升药物研发和生物工艺的能力、速度、效率和灵活性，为惠及全球患者开发和生产变革性药物和疗法。基因表达分析还证实，关节液的添加会导致软骨转录因子和润滑蛋白表达下降。

结果显示，治疗后，患者生活质量得到提高，具备了参与娱乐活动的能力，疼痛也减轻了。该疗法已在临床前模型中进行测试，发现其具有扭转滑膜软骨损伤和减少炎症的能力。可注射细胞疗法, 能克服骨关节炎免疫障碍，促进软骨再生。骨关节炎是关节系统的一种疾病。

图3 基于抗炎软骨激活T细胞的免疫治疗细胞疗法（图源：[1]）这种细胞疗法的组合可以同时治疗关节炎中涉及的几个方面：滑膜炎症、软骨退化、软骨下骨硬化和疼痛感觉神经的内部连接。研究人员发现，当与液体分离时，这些细胞具有进行功能性组织修复所需的能力。

图2 膝关节结构图（图源：百度百科）研究的共同作者、Atrium Health Wake Forest Baptist 的整形外科医生Gary Poehling博士说：随着时间的推移，炎症加剧，导致关节骨表面覆盖的软骨降解以及周围组织出现慢性炎症，导致患者出现严重的疼痛和肿胀，并且限制日常活动。图1 研究成果（图源：[1]）目前，骨关节炎已被美国食品和药物管理局列为公共卫生危机，全球有超过5.2亿人患有疼痛和炎症等症状。ECM对于细胞生长、分化、迁移和组织结构的维持都起着关键作用。相关成果以The Synovial Environment Steers Cartilage Deterioration and Regeneration为题发表于Science Advances。

结果发现，与健康对照组相比，关节炎患者的关节液中，促炎细胞因子、白细胞介素 17A (IL-17A) 和 IL-6 的表达显著更高，促再生和抗炎标记物 IL-2 和 IL-4 浓度显著降低，造成了一种促炎的环境。通过对治疗前后的疼痛评分、生活能力评分、MRI扫描以及活检结果来对疗效进行评估。关节炎患者的关节液还损害了祖细胞分化成软骨并生成软骨细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的能力。我们首先研究了骨关节炎关节发生了什么问题，将这些过程与正常的关节进行了比较，然后利用这些信息开发了一种免疫治疗细胞疗法。

基于这些发现和对功能性组织修复的了解，研究人员设计了一种细胞疗法，通过模仿和促进功能性组织再生过程中的关键事件，可以克服炎性环境并促进软骨再生。具体做法是在含有软骨细胞裂解物和促炎细胞抑制剂的活化培养基中，对来自软骨组织的单核细胞进行活化，使之成为抗炎软骨激活T细胞。

这是两种细胞群之间非常关键的动态沟通，对治疗的功效至关重要。然而，在患有关节炎的关节中，一次创伤性伤害将导致滑膜发炎和软骨损伤。

随后这些T细胞与脂肪来源的间充质基质细胞共培养，诱导后者启动软骨生成。参考资料：[1]Bolander J, Moviglia Brandolina MT, Poehling G, et al. ,The synovial environment steers cartilage deterioration and regeneration.Sci. Adv.9, eade4645(2023).DOI:10.1126/sciadv.ade4645。此外，MRI研究证实了软骨再生。为了评估临床疗效，对9名经确认患有关节炎的患者进行了同情用药（compassionate use）的研究，每个患者接受了一到两次注射。关节炎通常由关节中的机械或创伤压力引起，导致无法自然修复的软骨损伤研究人员观察到，在TAI指数上，秀丽隐杆线虫表现出经典的沙漏模式，TAI最低的时间大致对应于胚胎形成不同胚层（即原肠胚形成）后到器官早期发育阶段。

世界上的动物虽然多种多样，但大多数动物在胚胎发育的中期阶段，都具有相似的外部形态和内部结构。研究还发现，在早期胚胎阶段，不同细胞和组织类型的转录组年龄差异很小，但随着细胞分化，这种差异逐渐增大。

图1 研究成果（图源：[1]）研究人员根据在系统发育中的不同位置，将19997个秀丽隐杆线虫的蛋白质编码基因分为了12个系统层（phylostrata，PS）。这一研究揭示了不同细胞类型在转录组年龄上的显著差异，有助于对不同细胞的进化起源进行估计，为理解驱动物种进化的遗传机制提供了新的视角，研究成果以Transcriptome age of individual cell types in Caenorhabditis elegans为题于2月22日发表于PNAS。

在分化的细胞中，肌肉细胞比其他细胞表达的基因更古老。近来，一些研究在分子水平上证实了这一模型，即在此阶段，大多数动物都表达最古老、最保守的基因，而在胚胎的早期和晚期所表达的基因则多样而复杂，在进化上属于更年轻的基因，对应在形态和结构上，不同物种或组织之间，也表达出较大的差异化。

在早期发育过程中，与其他细胞类型相比，后来成为内胚层（最终主要发育为消化道）的细胞所表达的基因更古老。可以看出，不同系统层表现出不同类型的基因富集，如PS1-2富含蛋白激酶基因，而最年轻的PS10-12富含编码G蛋白偶联受体（GPCR）、F-box蛋白（FBP）、核激素受体（NHRs）等的基因。最后三分之一（6511）来自于秀丽隐杆线虫及其密切相关的姊妹种。另外三分之一（5384）被归为PS3-6，是线虫特异性基因。

秀丽隐杆线虫由于其解剖结构简单、生命周期短暂、基因组信息完整，在神经科学、发育生物学、基因组学、药物筛选等方面常作为研究工具而被广泛使用。该研究的第一作者、香港大学生命科学学院的博士后研究员麻富强表示：以线虫为例，我们展示了单细胞转录组年龄如何提供对发育创新的细胞基础的洞见，这将帮助我们理解细胞类型的功能多样性和进化起源。

这一阶段被认为是系统发育阶段，也被称为胚胎发育的沙漏模式。比如，不同的组织和细胞对于整体TAI的贡献是否相同，如果存在差异，又是哪些组织主导了胚胎整体TAI的上升和下降。

郑超固教授强调：这项研究是使用前沿的单细胞转录组学来研究进化生物学中的老问题的示范。（图源：unplash）转录组年龄指数（Transcriptome age index，TAI）是一种将系统基因分层技术（phylostratigraphy）和发育阶段特异性表达谱相结合以计算转录组进化年龄的测量方法，可用于确定在不同发育阶段所表达的基因是古老还是年轻，能够从进化的角度帮助科学家理解动物的发育。

单细胞转录组测序，揭示动物发育过程古老和年轻基因的表达模式 2023-05-15 18:30 · 生物探索 这一研究揭示了不同细胞类型在转录组年龄上的显著差异，有助于对不同细胞的进化起源进行估计，为理解驱动物种进化的遗传机制提供了新的视角。其中大约三分之一（6913）的基因被归为最古老的PS1-2，是两侧对称生物中的保守基因。Phylostratigraphy的核心思想是，不同物种的基因可以按照它们在进化历史上首次出现的时期或时代来划分成不同的层级，结合转录组数据，如果测得较高的 TAI，就表示较年轻的转录组。通过追踪转录组年龄在细胞系谱中的变化，可以发现一些组织，如皮肤，对于晚期胚胎阶段转录组年龄年轻化有较大贡献。

通过对线虫神经系统中128种不同类型神经元转录组年龄的差异进行进一步的分析，研究人员发现一组特定的化学感受神经元和其下游中间神经元表达相对年轻的转录组，因为许多新进化出来的年轻基因都与感知环境因素相关，这可能有助于线虫更好地适应环境。这种局限使得科学家无法获得特定细胞和组织在发育过程中的基因年龄变化信息，也就无法更加深入地了解物种间发育模式的演变以及驱动它的遗传机制。

然而，以往的研究主要将TAI应用于整个生物体或组织/器官的转录组。研究人员还发现，在早期胚胎中，后来将发育成生殖细胞系（germline，负责将遗传信息传递给后代）的细胞，相比于体细胞组织，所表达的基因更为古老。

另外，如果表达年轻转录组的细胞进化时间晚于表达古老转录转录组的细胞这一假设成立，那么单细胞TAI还能帮助理解新的细胞类型是如何随着基因组的进化而涌现的。为了填补这一空白，香港大学生物科学学院郑超固博士领导研究团队对模式生物秀丽隐杆线虫（C. elegans）进行了单细胞的进化年龄测算。